Cuán confiables son los análisis de labroatorio?- Teorema de Bayes II

¿Cuál es la probabilidad de tener una determinada enfermedad, si el test me dió positivo?. Esta pregunta, que parece un poco obvia, está muy estudiada y es la base de la confianza que tienen los pacientes y los médicos. Para explicar como se razona vamos a ver una interpretación práctica del teorema de Bayes. 

Tomamos como ejemplo el diagnóstico de la celiaquía, una enfermedad en la que el paciente tiene un rechazo inmunológico al gluten, y no puede comer harinas de máiz, trigo o centeno y se diagnostica por la presencia de auto anticuerpos antiTG.

Para analizarlo primero tenemos que conocer dos conceptos que están relacionados: la Sensibilidad y la Especificidad. 

- La probabilidad de que el Test de celiaquía me salga positivo, dado que efectivamente tengo la enfermedad (D) se denomina "Sensibilidad" y está dado por:

 P (T|D)

Esto se interpreta de la siguiente manera: En el caso de la celiaquía, la sensbilidad es del 98%, por lo tanto, de 100 individuos con la enfermedad (D), el 98% será detectado por el análisis, pero 2% saldrán negativos. A estos negativos se denominan "Falsos negativos"

Por otro lado, si no tengo la enfermedad (-D), uno esperaría que el test salga negativo, y es así en la mayoría de los casos, pero también existe una chance que el test de celiaquía me salga positivo en individuos que no tienen la enfermedad. Este es el concepto de especificidad, y se representa por:

P(T|-D)

Que se lee como la chance de que el test salga positivo en aquellos individuos que no tienen la enfermedad. A estos positivos se  denominan "Falsos positivos", y en el caso de la celiaquía, 5 casos de 100 personas que no están enfermas saldrán positivo.

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Pero, estos dos parámetros, sensibilidad y especificidad, son parámetros que son específicos del ensayo de laboratorio, están determinados por el equipamiento y aunque son importantes, no son suficientes para saber si una persona que están enferma realmente saldrá positiva.

Para explicar mejor esto, tomemos el caso específico de una persona que se hace el test de celiaquía, que ser realizó el test por curiosidad, y después tenemos otra persona, que también se realizó el test por curiosidad, pero proviene de una familia que tiene un gran número de celíacos en su historia. Si el test de los dos sale positivo, existe una probabilidad más grande que el individuo que proviene de la familia de celíacos se trate de un verdadero positivo y una probabilidad menor que el individuo que solo lo hizo por curiosidad se trate de un falso positivo. 

La chance de que un individuo tenga la enfermedad, dado que salió positivo en el test es:

P(D|T)


Del teorema de Bayes

P(D|T) x P(T) = P(T|D) x P(D)

Despejando 

 P(D|T) = P(T|D)/P(T) x P(D)

 P(D|T) = Verosimilitud x P(D)

El segundo término, se denomina cociente de verosimilitud y me determina cuanto más probabilidad tengo de tener la enfermedad cuando el test me sale positivo. Se multiplica por la P(D), que es la probabilidad de tener la enfermedad en todos los individuos del la población.  

Ejemplo:

En el caso de la celiaquía, el test de anticuerpos tiene una sensibilidad muy alta, cerca del 98%, en probabilidades, 0,98.  

P(T|D) = 0.98 (Sensibilidad)

Cálculo de P(T) --Probabilidad de que el test salga positivo en todos los individuos de la población.
Determinar la probabilidad de que un test salga positivo es más complicado, porque hay test positivos que salen en individuos que tienen la enfermedad, P(T|D), y también en aquellos que no la tienen, P(T|-D). Entonces es una suma ponderada de test positivos que salen de los enfermos (sensibilidad) y los no enfermos (1-especificidad). ¿Porqué ponderada?, porque hay muchas más personas que no tienen la enfermedad (-D) que las que tienen (D). 

Efectivamente, 1 en 100 personas tiene la enfermedad celíaca. 

Como dijimos, la sensibilidad de la técnica es del 98%, la especificidad es alta también, del 95%. 

La probabilidad de obtener un test positivo en toda la población estará dada por:

P(T) = 1/100 x 98% + 99/100 x 5% = 5,93%

En la fórmula se ve bien que solamente 1 en 100 personas (los portadores de celiaquía) tienen el 98% de chance de ser positivos del test, y el 99 (los sanos) restante poseen un 5% de chance de ser positivos.
Es interesante que, dado la menor frecuencia de celiaquía, la probabilidad de salir positivos en el test es muy cercana a la tasa de falsos positivos.

El cociente de verosimilitud es =  (P(T|D) / P(T)) 98%/5,93% = 16,5

Ahora, este término se interpreta como el factor por el cual el individuo aumenta su probabilidad con respecto a la probabilidad de toda la población (P(D)).

Un individuo que salió positivo en el test tiene 16,5 veces más chance de tener la enfermedad que la población general.


Como sabemos que la chance de tener la enfermedad P(D) es de 1/100 en nuestra población. Es la probabilidad de tener la enfermedad en la población general. Ahora multiplicamos ese factor de acuerdo a la ecuación

Verosimilitud x P(D)

16,5 x 1/100 = 1/6

Ahora vemos que la probabilidad de tener la enfemedad pasó de ser 1 en 100 a 1 en 6 en aquellos individuos que fueron positivos para el test. En otras palabras, 1/6 = 0,165, a pesar del test positivo, un individuo que se hizo el test al azar tiene menos del 20% de tener la enfermedad.

Las consecuencias son asombrosas, muchas personas que se hacen el test de celiaquía se sorprenderan que a pesar de salir positivo, pueden no tener la enfermedad, y esto es porque la probabilidad de ser positivo en un individuo al azar está mucho más influenciada por las 99 personas que no tienen la enfermedad que por la unica persona que si la tiene.

Otra manera de interpretar es que el pequeño número de verdaderos positivos es insignificante por la gran cantidad de falsos positivos (porque hay muchísima más gente sin enfermedad).

Lo mismo se puede decir del mamograma, una mujer mayor de 40 años posee menos de un 1% de chances de tener la enfermedad aún si el test salió positivo.

CUIDADO: Estos cálculos, que son precisos, están considerando individuos tomados al azar de una población, la probabilidad cambia si consideramos individuos con predisposición familiar o alguna causa que haga sospechar que se porta la enfermedad.

Por ejemplo, si el paciente de celiaquía tiene una historia familiar de celiaquía, un test positivo aumenta la chance de 16,5% a casi el 100%. O una mujer que le sale positivo el mamograma y posee un gen de predisposición del cáncer, la chance del 1% pasa a ser del 35%.

Es por eso que ciertos test médicos no deben ser  realizados indiscriminadamente, sino ser aplicados de acuerdo a los requisitos.

Que son los Falsos Negativos, Falsos Positivos, Especificidad y Sensibilidad

Tener confianza en los resultados es uno de los pilares de la medicina moderna y de la ciencia en general. La eficiencia de los ensayos de laboratorios es esencial, ya se desde análisis rutinarios de sangre hasta procedimientos más complejos como mamografías o tomografías. A partir de estos ensayos los médicos toman decisiones sobre el diagnóstico, cuando comenzar un tratamiento, que tipo de tratamiento seguir y cuando terminarlo. Lo mismo puede decirse de los controles de calidad de la industria. 

Los procedimientos de laboratorio no son perfectos, y de hecho, existen errores. Pero las metodologías se han desarrollado de una manera en que los errores son minimizados, y aún más importante, para que la magnitud del error puede ser cuantificada. Es por eso que los ensayos, así como los equipos de laboratorio, tienen una serie de parámetros ya pre-establecidos de fábrica, donde se declara el grado de confianza, en los términos de sensibilidad y la especificidad. Estos términos son muy populares, pero no bien conocidos por todos. 

Ahora vamos a ver que significan esos conceptos enfocados en el área de la ciencia.

Para poder analizar esto, tenemos que considerar cuál es la chance que un determinado test salga bien, y cual es la chance que salga mal. 
Antes voy a hacer una aclaración, me voy a referir la capacidad que tiene  un test o ensayo al detectar una enfermedad. En realidad, los tests detectan un marcador molecular o bioquímico, que es utilizado para diagnosticar una condición o enfermedad. No detectan directamente la enfermedad. Por ejemplo, el test de embarazo detecta la gonadotropina coriónica, que es utilizada como marcador para determinar un embarazo. Pero por motivos didácticos voy a decir que el test detecta la enfermedad. 

Habiendo aclarado esto, vamos a nombrar dos escenarios ideales y dos escenarios malos en los resultados de un test.

Los ideales son: que el resultado me salga positivo cuando efectivamente tengo la enfermedad, y que el resultado me salga negativo cuando no la tenga. Como se nombró, estos son casos ideales y no hay ningún problema, porque así es como tiene que salir. 

Los escenarios malos son: Que el resultado del test me salga positivo cuando no tengo la enfermedad. Esta es la primer clase de error que consideraremos, porque es la que se cree que es más dañino. Imaginense que te declaren una enfermedad que uno no tiene. En segundo lugar,  hay que contemplar la posibilidad que surge cuando efectivamente estoy enfermo pero el test me sale negativo. En este segundo caso, también es malo, porque voy a privarme de un tratamiento preventivo, y cuando tenga la enfermedad sea más manifiesta voy a perder mucho tiempo precioso.

Cuando sucede el primer error, se dice que ocurrió un FALSO POSITIVO, el segundo ERROR se denomina FALSO NEGATIVO. Muchos ya están familiarizados con estos conceptos.

Esto podemos tabularlo en una pequeña tabla, como vemos aquí. Al error denominado Falso positivo se denomina también error tipo alfa. Al falso negativo, se denomina también error tipo beta.  
Un falso positivo ocurre es cuando se informa un resultado positivo en una persona sana. En términos estadístico, rechazar una hipótesis nula verdadera. El falso negativo cuando se informa negativo pero la persona está enferma. En términos estadísticos, no rechazar una hipótesis nula falsa. Para entender bien que significan las hipótesis nula y alternativa tendría que dedicar otra microclase, así que vamos a ver los conceptos nomás.

En base a estos errores se pueden describir dos conceptos fundamentales en la precisión de los ensayos. La sensibilidad y la especificidad. 

La especificidad es la capacidad de una técnica de detectar correctamente a los individuos sanos. Si la especificidad es de 90%, esto indica que hay una chance del 90% que los individuos sanos sean detectados como sanos, y en este ejemplo habrá un 10% de chance de clasificar un individuo sano como enfermo o falso positivo, es por eso que a mayor especificidad menor número de falsos positivos.

matemáticamente sería algo así, donde VN son los verdaderos negativos, y se dividen por la suma de  VN y FP, que serían los verdaderos negativos y falsos positivos. Como ven, el cociente no es nada más y menos que todos los indivuos sanos de la muestra, que proporción de individuos sanos puede la técnica detectar como sanos.

VN/VN+FP

La sensibilidad, por otro lado, es la mayor capacidad de detectar individuos enfermos, o mayor cobertura de una prueba o potencia,donde el ensayo  intenta que no se le escape ninguno. Una sensibilidad del 90% nos indica que hay una chance del 90% que los individuos enfermos sean correctamente detectados, y una chance del 10% de ser un falso negativo. Por tanto, a mayor sensibilidad, menor número de falsos negativos. 

Matemáticamente sería algo así, donde VP son verdaderos positivos y FP falsos negativos 

VP/VP+FN, la proporción que tiene la técnica de detectar positivos en todos los individuos enfermos.

Seguramente pensarán que los dos tipos de errores son malos, y que no es peor uno que otro. Pero los ensayos están realizados para poder minimizarlos y cuantificarlos. No existe tests que sean 100% sensibles y específicos. Es una negociación, sube uno y baja el otro. ¿Porqué es así, porqué no se puede tener una técnica que posea una alta sensibilidad y alta especificidad?.  Digamos, por ejemplo, que queremos detectar un virus que se encuentra en cantidades muy pequeñas. Podemos aumentar la sensibilidad de la ténica para detectar cantidades más pequeñas, lo que hacemos es disminuir la aparición de falsos negativos. Pero al aumentar tanto la sensibilidad, el dispositivo se vuelve tan pero tan sensible que el dispositivo comienza a reaccionar inespecíficamente con otras moléculas que no son virus y aparecen los falsos positivos, es decir, baja la especificidad.

Por último quiero aclarar, que en la práctica los diagnósticos no están dados solamente por un test o examen, sino por varios síntomas o signos, y varios ensayos en el tiempo, de modo que los errores se minimizan aún más y los resultados son confiables.




Por ejemplo, si quiero averiguar si padezco de celiaquía, se realiza un análisis de detección de unos anticuerpos denominados Anti-tTG, que son los causantes de la enfermedad.

Se dice que un análisis o dispositivo es más sensible cuando puede detectar los anticuerpos en cantidad pequeñas. Lo que hace el análisis es detectar un patógeno o un marcador bioquímico que causa la enfermedad en cantidades muy bajas. Cuanto más capacidad tenga la técnica en detectar cantidades bajas de anticuerpos, más sensible es. La sensibilidad nunca es del 100%, un test nunca puede detectar TODOS los casos, pero se espera que sea lo más alto posible. Es un término cuantitativo (de cantidad). Si la técnica tiene una sensibilidad de 80%, es porque de 100 individuos con anticuerpos positivos, detecta 80 (y 20% son falsos negativos). En notación probabilística, la sensibilidad se puede expresar como la probabilidad P(T|D), donde T es la probabilidad de que el test sea positivo, dado que se tiene la enfermedad D (en este caso anticuerpos)


La especificidad tiene poco que ver con la sensibilidad. Este termino se utiliza cuando el test o diagnóstico erra "el blanco". Es decir, se "confunde" el marcador con otro, resultando en un "falso positivo". En el peor caso diagnostica una enfermedad cuando no la había, es un término cualitativo. En la notación de probabilidades es P(T|-D), y significa la probabilidad de que el test me salga positivo cuando no existe la probabilidad (-D)